美羅華專題 >> 美羅華治療難治性復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤18例

美羅華治療難治性復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤18例

來源：百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2010-4-20 5:48:00

    1997年11月批準(zhǔn)的美羅華（Rituxan）的臨床應(yīng)用，對化療難治性低級別NHL或?yàn)V泡性NHL帶來了新希望，它是一種針對CD20抗原(存在于90%以上的NHL中)的單克隆抗體。它的成功鼓舞了靶向NHL不同抗原的其它一系列單克隆抗體的開發(fā)。 NHL對放射線的高度敏感，它的這種性質(zhì)導(dǎo)致放射免疫治療的開發(fā)，它合并了單克隆抗體的免疫靶向和放射的癌破壞能力。2002年美國FDA腫瘤藥顧問委員會已批準(zhǔn)釔90-標(biāo)記抗體Zevalin，用于治療美羅華（Rituxan）難治性濾泡性B-細(xì)胞NHL。Corixa公司的碘131-標(biāo)記抗體Bexxar現(xiàn)在FDA審批中。對放化療無效的晚期病人，放射性標(biāo)記抗體是一種有吸引力的新療法。自2001年10月以來，我們應(yīng)用131I-美羅華治療難治性復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤18例，取得理想的臨床療效，報(bào)告如下：

1.材料與方法
1.1 臨床資料：18例均為經(jīng)至少二周期化療后沒有反應(yīng)或病情在化療后6個(gè)月內(nèi)加重者或復(fù)發(fā)的B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤，均有病理組織學(xué)診斷，免疫組化CD20(++~+++)，均有體表和影像學(xué)可測量的病灶，其中雙頸部淋巴結(jié)腫大9例，直徑5~8cm；雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大4例，直徑4~5cm; 全身多組淋巴結(jié)腫大5例，包括2例全身淺表淋巴結(jié)均腫大，直徑>10cm，并伴有骨髓侵犯，II度造血抑制。男性11 例，女性7 例，年齡45 ~70歲。2無重要臟器功能不全。3Karnofsky評分≥60分。4外周血常規(guī)白細(xì)胞≥3.0×109/L，血小板≥80×109/L，血紅蛋白≥90g/L。

1.2 治療方法：1131I標(biāo)記美羅華所用方法為固相氧化劑標(biāo)記法（IODOGEN）。2美羅華每次劑量100~200mg，131I每次劑量50~105mCi，1/3對局部病灶直接注射，2/3靜脈注射使用，根據(jù)患者的治療反應(yīng)，間隔2~3個(gè)月重復(fù)。3用藥前一周至用藥后一周連續(xù)口服含1%碘化鉀的葡萄糖溶液10~20ml/次，每日3次，以保護(hù)甲狀腺。4用藥前30~60分鐘給予苯海拉明40mg肌注，預(yù)防過敏反應(yīng)。5不良反應(yīng)和副作用的觀察：生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶的監(jiān)測。⑥ 臨床療效觀察：測量體表病灶，B超或CT監(jiān)測病灶的變化。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn)：療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照WHO原則分為1完全緩解（CR）；2部分緩解（PR）；3無變化（NC）或穩(wěn)定（SD）；4進(jìn)展（PD）。有效率（RR=PR+CR）。毒副反應(yīng)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ度。

2 治療結(jié)果
2.1 療效評價(jià)：CR4例，PR9例，SD5例。其中4例CR，均在治療后2周見到明顯療效，3周后達(dá)到CR，其中2例隨訪近22月無病生存，2例完全緩解3月以上。全身多組淋巴結(jié)腫大伴骨髓侵犯1例SD，治療后骨髓抑制有減輕，白細(xì)胞和血小板均有升高。PR9例療效均維持在半年以上。
2.2 不良反應(yīng)：注射后出現(xiàn)一過性寒顫、發(fā)熱6例；胸悶、氣促2例；惡心、嘔吐5例。所有患者經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。
2.3 毒副反應(yīng)：骨髓抑制：0度7例，Ⅰ度5例，Ⅱ度6例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例。肝腎功能均正常，無治療相關(guān)死亡病人。

3 討論
    放射免疫治療即利用特異性抗體作為載體，將產(chǎn)生β射線或α射線的放射性核素導(dǎo)向腫瘤抗原部位，實(shí)現(xiàn)對瘤體的內(nèi)照射治療，多為靜脈給藥，也可局部給藥。對于淋巴瘤治療有許多優(yōu)點(diǎn)：首先，淋巴瘤的放射敏感性使它成為放射免疫治療的良好靶細(xì)胞；其次，放射免疫治療殺滅腫瘤細(xì)胞主要是通過發(fā)揮β射線的內(nèi)照射效應(yīng)，因此即使是由于機(jī)體免疫缺陷、抗原表達(dá)陰性或腫瘤免疫逃避等導(dǎo)致抗體及免疫毒素?zé)o效時(shí)，內(nèi)照射仍可發(fā)揮作用。 CD20是Ｂ淋巴細(xì)胞表面跨膜蛋白，對Ca2+的跨膜傳導(dǎo)、Ｂ淋巴細(xì)胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。其廣泛表達(dá)于前Ｂ淋巴細(xì)胞、未成熟和成熟Ｂ淋巴細(xì)胞、激活Ｂ淋巴細(xì)胞及超過90%的B細(xì)胞性NHL中（泛B細(xì)胞抗原），而在造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴祖細(xì)胞以及其它組織均無表達(dá)，人體血清中亦無游離CD20的存在。因此CD20可作為Ｂ淋巴細(xì)胞瘤治療的最佳靶點(diǎn)。

    美羅華(Rituxan, Mabthera)是1997年上市的,已通過FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，使用病例數(shù)較多、療效顯著的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體。美羅華與B淋巴細(xì)胞上CD20結(jié)合并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)作用。并且在體外可誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡。131I因其來源方便，價(jià)格低廉、標(biāo)記容易、在體內(nèi)代謝及毒性了解較充分，131I半衰期為8天，已成為應(yīng)用最廣泛的放射性核素，可同時(shí)用于治療和顯像。國外目前較為成熟并用于臨床的核素標(biāo)記抗CD20抗體包括：90Y －ibritumomab tiuxetan(Zevalin)，131I-anti-B1 抗體（Bexxar）。我們采用美羅華標(biāo)記131I，治療難治性復(fù)發(fā)性B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤，取得理想的臨床療效，緩解期較長。其主要的副作用為骨髓造血抑制和一過性的過敏反應(yīng)，骨髓抑制出現(xiàn)較晚(治療后3~4周)，且持續(xù)時(shí)間較長，本組中1例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，持續(xù)4周后才恢復(fù)，特別是血小板抑制較明顯，骨髓抑制嚴(yán)重程度與核素劑量及分期接受治療強(qiáng)度相關(guān)。經(jīng)對癥處理均能很好緩解，全組病人無治療相關(guān)性死亡。對于化療無效的低度惡性或復(fù)發(fā)的B細(xì)胞NHL的患者，131I-美羅華療法仍有較高的臨床緩解率，且安全性也較好，患者可接受。

    腫瘤放射免疫治療的發(fā)展已為難治性復(fù)發(fā)性B細(xì)胞NHL的治療開辟了嶄新的天地，尤其在清髓劑量放射免疫治療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植中展現(xiàn)出誘人的前景。改用人源化單抗可大大減少HAMA的產(chǎn)生。如何根據(jù)患者的病情來確定合適的個(gè)體治療劑量、治療周期及評價(jià)其長期療效，還需進(jìn)一步觀察和探討，以求盡早摸索出規(guī)范的治療及護(hù)理方案，并切實(shí)做好醫(yī)患的放射防護(hù)。